致死性家族性失眠癥

本病是一種[[亞急性]]的家族性TSE,臨床上以治療無效的頑固[[失眠]]、[[自主神經(jīng)]]機能失調(diào)和運動[[體征]]為特征，[[組織病理學]]以[[丘腦]]前腹側(cè)和背內(nèi)側(cè)[[神經(jīng)核]]選擇性[[萎縮]]為特征。早先，該病與家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大學醫(yī)學院Lugaresi等首先報道并詳細描述了本病的第一個病例，命名為[[致死性家族性失眠癥]]。從此，人[[朊病毒]]病增加了一個成員。
==致死性家族性失眠癥的病因==
(一)發(fā)病原因

致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)是最近被確認的家族性人類prion[[疾病]]。

PrP[[基因突變]]

FFI是[[常染色體]]顯性遺傳性疾病，與129Met 178Asn單元型相關(guān)聯(lián)。已證實無[[親緣關(guān)系]]的5個家族的17例FFI病人有PRNP 178[[密碼子]][[突變]]，該密碼子的單一[[等位基因]]的Asp被Asn替代(178Asn)。另外，F(xiàn)FI病人PRNP[[基因]]129密碼子Met/Val[[多態(tài)性]]也明顯分布不勻。這種多態(tài)性在正常[[白種人]]群體中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中則是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。進一步分析還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FI病人PRNP突變等位基因的129密碼子都是Met。

可傳遞給小鼠

本病可傳遞給小鼠，但成功率比其他[[朊病毒]]病低。1986年發(fā)現(xiàn)本病后即試圖將它傳遞給實驗動物，曾用數(shù)例病人的腦[[勻漿]][[接種]]多種實驗動物，包括18種非人[[靈長類動物]]，均以失敗告終。1995年8月，日本學者立石潤等和英國學者Collinge等幾乎同時報道[[感染]]小鼠獲得成功。

立石潤等以1例FFI病人的[[丘腦]]勻漿腦接種19只NZW品系小鼠。該病人PrP基因密碼子51和91間具24bp缺失，屬于1992年Bosque等報道的FFI家族。同時以具有相同24bp缺失但無PrPsc[[癡呆病]]人的腦[[額葉]][[皮質(zhì)]]勻漿接種24只NZW小鼠作對照。[[實驗組]]19只小鼠，1只于接種后不久、1只于接種218天死亡。14只于接種后397506天間發(fā)病，呈現(xiàn)海綿狀[[腦病]]的典型[[癥狀]]，余3只觀察620天仍健活。[[組織病理學]]檢查，接種后218天死亡的1只小鼠無神經(jīng)[[病理]]變化，但丘腦有極少量PrPsc沉淀;14只臨床發(fā)病小鼠具有海綿狀[[變性]]、[[星形細胞]][[增生]]、[[神經(jīng)元]]喪失以及PrPsc沉淀等特征病變。FFI接種小鼠[[臨床表現(xiàn)]]和[[神經(jīng)病]]理變化與CJD接種小鼠幾無區(qū)別，只是丘腦PrPsc沉淀較其他人朊病毒病的原代接種小鼠顯著。對照組在觀察期內(nèi)不同時間死亡或撲殺5只。檢查既無海綿狀變性等病變也無PrPsc沉淀，另19只觀察620天仍健活。Collinge等以兩例FFI病人的腦勻漿分別腦內(nèi)接種兩系表達人PrP的[[轉(zhuǎn)基因小鼠]]——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表達水平不同，分別是正常人腦表達水平的50%和200%。接種的病人腦勻漿的各組轉(zhuǎn)基因小鼠均有1只或1只以上發(fā)病，Tg152感染的[[發(fā)病率]]較高(表1);[[潛伏期]]為438～641天，從出現(xiàn)[[神經(jīng)癥]]狀的至瀕死期(撲殺)的病程為19天，平均3.8±1.1天。對照轉(zhuǎn)基因小鼠觀察700天仍健活。組織病理學檢查，病[[鼠皮]]質(zhì)、深部[[灰質(zhì)]]和[[白質(zhì)]]呈現(xiàn)神經(jīng)元海綿狀空泡化，星形細胞彌漫性增生，對[[神經(jīng)膠質(zhì)]][[纖維]]酸性蛋白[[免疫細胞化學]][[染色]]著色明顯增強，[[淀粉樣蛋白]]沉淀[[剛果紅]]染色和PrP[[免疫]]組織化學染色全為陰性;年齡匹配的轉(zhuǎn)基因小鼠的對照腦則僅顯示老年性變化。以FFI接種鼠腦勻漿作免疫印跡，無論是用對人PrP特異的[[單抗]]3F4還是用對人和小鼠均可起反應(yīng)的多抗R073，所有被檢小鼠均為陰性;而在相同條件下檢查CJD接種的轉(zhuǎn)基因小鼠則為陽性。PrP檢測陰性提示小鼠發(fā)病可能不是PrP的直接[[神經(jīng)]][[毒性]]作用，而更可能是正常PrP機能喪失所致。

FFI患者腦內(nèi)PrPsc的水平低

FFI患者的腦勻漿中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等檢查5例，4例陽性。以[[蛋白酶]]K處理后作Westen印跡產(chǎn)生29和27kDa 2個主要片斷，而散發(fā)性CJD則恒產(chǎn)生29、25和21kDa 3個主要片斷。Monar等報告，F(xiàn)FI產(chǎn)生28和26kDa 2個主要片斷，底片長時間曝光后另可見一19kDa的次要片斷。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即為FFI所獨有，尚有待研究確定。其[[抗蛋白酶]]PrP的量似乎與病程相關(guān)，而和各腦區(qū)病損的嚴重程度無關(guān);因為它在FFI病人的丘腦中的量并不顯著高于其他腦區(qū)，而在1例丘腦無組織學病損患者的[[基底神經(jīng)節(jié)]]內(nèi)卻大量存在。

(二)發(fā)病機制

本病的組織病理學以丘腦[[萎縮]]為主(表2)。丘腦前腹側(cè)和[[背內(nèi)側(cè)核]]恒嚴重受侵，丘腦中央內(nèi)側(cè)核和[[枕核]]也經(jīng)常受害，其他丘腦[[神經(jīng)核]]是否受累則變化不定。皮質(zhì)通常顯示極輕度至中度的星形神經(jīng)膠質(zhì)增生，且累及深層，并延伸至淺在的白質(zhì)。被檢病例中。只兩例見廣布的海綿層[[水腫]]，這兩例病程較長(2532個月)，也具有[[周期性]]的EEG;一例病程13周的病人灶性海綿層水腫局限于[[海馬]]回下腳。下橄欖體常嚴重萎縮，[[小腦皮質(zhì)]]則僅呈極輕度至中度的萎縮。其他腦區(qū)一般正常。受檢的14例中，4例基底神經(jīng)節(jié)有極輕度的神經(jīng)膠質(zhì)增生，1例[[上丘]]有中度神經(jīng)膠質(zhì)增生。
==致死性家族性失眠癥的癥狀==
一般的說，病初有三種不同的表現(xiàn)：①[[睡眠障礙]]，通常病人自訴[[失眠]]、[[睡眠]]期間激動、[[多夢]];②運動[[體征]]，如[[構(gòu)音障礙]]和[[共濟失調(diào)]];③[[記憶障礙]]。隨著[[疾病]]的發(fā)展，病人呈現(xiàn)FFI的全部[[癥狀]]，涉及運動、[[內(nèi)分泌]]和[[自主神經(jīng)]]等系統(tǒng)。具體如下：

1.睡眠和失眠 進行性失眠，失眠日益增重，這已在接受多導睡眠描記法(polysomnography)或通宵EEG記錄檢查的4個家族的8例病人得到證明。用安定和[[巴比妥酸鹽]]等[[安眠藥]]治療無效。病人還呈現(xiàn)進行性的似夢中狀態(tài)和[[幻覺]]，病末期呈[[木僵]]和[[昏睡]]狀態(tài)。

2.識別機能 勞動記憶，注意力和視運動(visumotor)功能受損，但仍保持球智力(global intelligence)。

3.[[自主神經(jīng)系統(tǒng)]] 病人呈現(xiàn)[[多汗]]、[[心動過速]]、[[發(fā)熱]]、[[高血壓]]和不規(guī)則[[呼吸]]。

4.[[運動系統(tǒng)]] 構(gòu)音障礙進行性增重，直至[[口齒不清]]。另呈現(xiàn)[[咽下困難]]、共濟失調(diào)、自發(fā)性和激發(fā)性[[肌陣攣]]、[[反射亢進]]和Babinski征。

5.[[內(nèi)分泌系統(tǒng)]] [[促腎上腺皮質(zhì)激素]]([[ACTH]])水平降低，[[皮質(zhì)醇]]和[[兒茶酚胺]]水平增高，[[生長激素]]、[[催乳素]]和褪黑[[激素]]的24h節(jié)律異常。

1993年Gambetti等提出了如下的診斷標準：

1.常染色顯體性疾病，[[成年期]]發(fā)病，病程6～32個月。

2.呈現(xiàn)治療無效的頑固[[失眠癥]]、[[家族性自主神經(jīng)機能異常]]、記憶障礙、共濟失調(diào)和(或)肌陣攣、[[錐體束]]和[[錐體]]外束征。

3.129Met和178Asn單元型。

具備標準15中任何2項均可作FFI的可疑診斷。標準6兼有其他任何一項標準即可確診FFI。
==致死性家族性失眠癥的診斷==

===致死性家族性失眠癥的檢查化驗===
外周[[血常規(guī)檢查]]正常

1.與深睡眠相關(guān)的EEG活動減少或消失。

2.［18F］PET檢查，[[丘腦]]區(qū)[[代謝]]優(yōu)先減低。

3.EEG [[睡眠]]期間：δ-活動、睡眠梭形波、K[[復合體]]減少，甚至完全消失;快速眼運動(REM)相異常;覺醒期間：進行性扁平的背景活動，緩慢的活動，不能產(chǎn)生藥物誘導的睡眠活動［受檢的7例病人只2例見[[周期性]]峰活動，這兩例病人病程長，分別為25和32個月。腦[[皮質(zhì)]]廣布海綿狀層[[水腫]](spongiosis)］。

4.陽電子[[反射]][[斷層攝影術(shù)]](PET)掃描 檢4例，2例代謝減退(-36%)、實際上局限于丘腦前部;另2例代謝減退也存在于腦皮質(zhì)(特別是[[額葉]]和[[頂葉]])(-40%)、[[海馬]]、[[基底神經(jīng)節(jié)]]和[[小腦]]，但均以丘腦為最嚴重。

5.PrPsc檢測 不同F(xiàn)FI家族間表現(xiàn)型的可變性。FFI是具有不同表現(xiàn)型和[[基因型]]的界定十分清楚的[[疾病]]。各FFI家族間本病表現(xiàn)型的可變性極小，PRNP基因型完全相同的病人([[密碼子]]129為Met[[純合子]])尤為明顯(表2)。然而，與FFI相似的表現(xiàn)型也可能和相似但不同的基因型相聯(lián)系。1992年Bosque等就報導過一個在密碼子82和91之間具有24bp[[中間缺失]]的家族。該家族的[[突變]]單元型與FFI相當，129Met和178 Asn均在PRNP突變[[等位基因]]上，但另有一24bp缺失。遺憾的是，此家族表達的這種疾病的表現(xiàn)型不清楚。5例病人3例報告有失眠癥，但未作多導睡眠描記法檢查。［18F］氟去氧[[葡萄糖]]顯示腦皮質(zhì)代謝降低的嚴重程度略超過丘腦。[[組織病理學]]檢查結(jié)果也與這一發(fā)現(xiàn)相符，腦皮質(zhì)病損明顯比丘腦嚴重，但未檢查丘腦[[背內(nèi)側(cè)核]];腦皮質(zhì)[[顳葉]]PrPsc量多于丘腦。
===致死性家族性失眠癥的鑒別診斷===
和CJD一樣，除[[致死性家族性失眠癥]]外，也可能有散發(fā)性致死性[[失眠癥]]存在。

1988年，Mizusawa等報道了一例散發(fā)性致死性失眠癥?；颊?7歲。男性，生前有30個月的失眠癥、[[癡呆]]、[[肌陣攣]]、[[共濟失調(diào)]]、夜間激動和[[自主神經(jīng)]][[機能障礙]]病史。[[組織病理學]]檢查發(fā)現(xiàn)[[丘腦]]前背側(cè)、背內(nèi)側(cè)、背外側(cè)核和[[枕核]]嚴重[[萎縮]]，腦[[皮質(zhì)]]輕度海綿層[[水腫]]，[[小腦皮質(zhì)]]內(nèi)有散在的‘torpedoes’，[[橄欖體]][[神經(jīng)元]]喪失嚴重。最近對此病例作PrPSC檢查和PRNP[[基因]]分析，PrPSC檢查陽性，但PRNP無[[突變]]。1939～1975年間，Stem等、Schulman等、Garcin等和Martin等曾以丘腦萎縮或丘腦型CJD的病名報導過一些病例，這些病例也可能是散發(fā)性致死性失眠癥。
==致死性家族性失眠癥的并發(fā)癥==
并發(fā)[[腦萎縮]]。
==致死性家族性失眠癥的預防和治療方法==
鑒于[[朊毒體]]病尚無有效治療，做好預防極為重要。目前尚無[[疫苗]]保護[[易感人群]]。

1.[[控制傳染源]] 屠宰朊毒體病病畜及可疑病畜，并對動物尸體妥善處理。有效的殺滅朊毒體方法包括焚化、[[高壓]][[消毒]]132℃持續(xù)1h、5%次氯酸鈣或1mol/L[[氫氧化鈉]]60min浸泡等;限制或禁止在[[疫區(qū)]]從事[[血制品]]以及動物材料來源的醫(yī)用品的生產(chǎn);朊毒體病及任何[[神經(jīng)系統(tǒng)]]退行性[[疾病]]患者、曾接受器官提取人體[[激素]]治療者、有朊毒體病家族史者和在疫區(qū)居住過一定時間者，均不可作為器官、組織及體液的[[供體]];對遺傳性朊毒體病家族進行監(jiān)測，予[[遺傳咨詢]]和優(yōu)生篩查。

2.切斷[[傳播途徑]] 革除食用人體組織陋習，[[不食]]用朊毒體病動物肉類及制品，不以動物組織[[飼料]]喂養(yǎng)動物，醫(yī)療操作嚴格遵守消毒程序，提倡使用一次性[[神經(jīng)外科]]器械。
===致死性家族性失眠癥的西醫(yī)治療===
(一)治療

對癥及支持治療可減輕[[癥狀]]，改善生活質(zhì)量，但至今尚無有效的病原治療。有報道認為[[剛果紅]]、[[二甲基亞砜]]、酚噻嗪、[[氯丙嗪]]、分支多胺、[[磷脂酶]]C、抗[[朊毒體]][[抗體]]及[[寡肽]]等可能對延緩病情有一定作用，但效果及適用性有待證實。

(二)預后

預后極差，已知病例無一例外均告死亡。
==參看==
*[[精神病科疾病]]
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[[分類:精神病科疾病]]