小兒遺傳性慢性進行性腎炎
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遺傳性腎炎又稱Alports syndrome(AS)，屬一種家族性慢性進行性腎炎，臨床特征以血尿為主，部分病例可表現(xiàn)為蛋白尿或腎病綜合征。常伴有神經(jīng)性聽力障礙及進行性腎功能減退。且近10年來隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，對于AS的研究已進入分子水平和基因水平，現(xiàn)今在其遺傳方式、臨床表現(xiàn)、病理特點方面的認(rèn)識已比較清楚。
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小兒遺傳性慢性進行性腎炎的病因
【發(fā)病原因】
病變的根本原因為基底膜的重要組分Ⅳ型膠原不同α鏈(α1-αa6)的突變，其編碼基因稱為COL4A1-COL4A6，分別位于不同的染色體上。約85%AS病人為性連鎖顯性遺傳(X-Linked AS，XLAS)，致病基因定位于X染色體長臂中段Xq 22，為編碼Ⅳ型膠原α5鏈(COL4A5)基因突變所致;其余病人為常染色體隱性遺傳(autosomal recessive AS，ARAS)，致病基因為COL4A3或COL4A4基因。和常染色體顯性遺傳AS(autosomal dominant AS，ADAS)，具有遺傳多源性。
【發(fā)病機制】
本癥腎臟的特征性病理變化為電鏡下腎小球基膜致密層的改變。典型的表現(xiàn)是基膜分層化、撕裂、加厚而呈籃網(wǎng)狀。早期案例可僅見基膜變薄。
光鏡下早期有非特異的輕度局灶節(jié)段性系膜增生、腎小球基膜不同程度加厚。10歲以下小兒有時可見胎兒型腎小球。隨病情進展，腎小球相繼發(fā)生節(jié)段性及球性硬化，并有腎小管萎縮、腎間質(zhì)浸潤和纖維化，40%案例于間質(zhì)中可見泡沫細胞。
免疫熒光檢查，早期陰性;后可有非特異的IgM和C3沉積。以Goodpasture綜合征患者的抗腎小球基膜血清行免疫熒光檢測呈陰性為本癥的特征。
然而在發(fā)病機制方面，從Ⅳ型膠原編碼基因上單個或多個堿基突變，直至BM上的相應(yīng)病變，由于缺乏動態(tài)的、系統(tǒng)的研究，人們尚不清楚這其中的許多具體環(huán)節(jié)。目前正在開展有關(guān)的動物模型的建立和研究。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的癥狀
［癥狀］
遺傳性腎炎又稱遺傳性慢性進行性腎炎、家族性腎炎、眼-耳-腎綜合征和AIPort綜合征，為遺傳性家族性疾病。本病以血尿、慢性進行性腎功能衰竭為特征，部分病人合并感覺神經(jīng)性耳聾及眼疾。本病是一種單基因遺傳病，發(fā)病機理不清。病理特點是腎內(nèi)有泡沫細胞及腎小球基底膜的致密層分離并有電子致密微顆粒沉積。其臨床表現(xiàn)如下：
(1)腎臟表現(xiàn)：最早及最常見的表現(xiàn)為持續(xù)性或再發(fā)性血尿，常于5歲前出現(xiàn)，血尿前常有感冒;蛋白尿可在病程中出現(xiàn)，隨年齡增長而加重，約40%出現(xiàn)腎病綜合征;少數(shù)以泌尿系間歇性感染為主要表現(xiàn)，發(fā)作時尿中可培養(yǎng)到細菌。尿毒癥的發(fā)生率為20%，絕大部分為男性病人，多發(fā)生在15～30歲;女性患者尿毒癥的發(fā)生率較低，多在50歲以后出現(xiàn)，說明女性較男性進展緩慢。
(2)凈外表現(xiàn)：伴神經(jīng)性耳聾者占23%～75%，男性多見，為高頻性雙側(cè)對稱性耳聾。伴有神經(jīng)性耳聾者，其腎臟病變較重，發(fā)展較快。耳聾可先于腎損害及尿檢異常，也可與腎臟表現(xiàn)同時出現(xiàn)，或可單獨出現(xiàn)耳聾而無腎損害。眼部疾患包括近視、斜視、白內(nèi)障及眼底病變等。發(fā)生率為15%～40%，所以遺傳性’腎炎三聯(lián)癥是指患者有腎臟損害、耳部疾患及眼部疾患。
此外，部分患者有智力遲鈍、血小板減少等。 總之，本病是遺傳性家族性疾病，大多起病隱匿，多數(shù)案例在10歲以內(nèi)起病，6歲以內(nèi)起病者占70%。據(jù)統(tǒng)計本病在兒童慢性腎炎中占13%，男女均可發(fā)病，但男性發(fā)病早，病情重，女性一般發(fā)病晚，病情輕。典型案例有耳一眼一腎三聯(lián)癥，家系中有相同患者。臨床上遇到有腎炎表現(xiàn)但又不能以常見腎炎解釋者，應(yīng)行聽力、眼部檢查及家系調(diào)查。
遺傳性腎炎主要為腎小球和腎小管基底膜病變，不規(guī)則增厚，變薄，斷裂，分層。常見無癥狀血尿，輕度蛋白尿。有的要發(fā)展為腎功能不全，有的可有正常壽命。
［診斷］
如血尿和慢性進行性腎功能減退的患者，具有陽性家族史，高頻神經(jīng)性耳聾，并伴有眼的受累，臨床即可診斷本征。經(jīng)腎活檢、電鏡檢查則可確診。應(yīng)與良性家族性血尿鑒別，后者僅為無癥狀血尿，長期隨訪呈良性過程，腎活檢腎小球基膜變薄為其特征。此外根據(jù)家族史、耳、眼的變化不難與具有血尿和腎功能減退的多種慢性腎疾患區(qū)別。
分子生物學(xué)技術(shù) 近年應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)研究Alport基因，尤其是COL4A5基因(長約240堿基，51個外顯子)，診斷可達基因水平。此外，對腎臟組織和皮膚活檢組織檢測Ⅳ型膠原的α5鏈的表達，如在上皮的基膜上缺乏也可高度擬為X連鎖顯性遺傳性腎炎，敏感率約75%。此外，且能檢測出女性無癥狀的致病基因攜帶者。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的診斷
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的檢查化驗
1.腎活檢
(1)電鏡：電鏡檢查是惟一有診斷價值的方法。電鏡下可見全部或部分GBM致密層增厚，可達1200nm(正常為100～350nm)，并有不規(guī)則的內(nèi)、外輪廓線，不均一的致密層中還可見直徑約為20～90nm的電子致密物沉積。GBM撕裂、扭曲及密度不均。典型病變?yōu)?a href="/w/%E8%82%BE%E5%B0%8F%E7%90%83" title="腎小球">腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)彌漫性增厚、致密層撕裂，但也可見GBM變薄，此病變改變不是Alport綜合征特有的病變。在年幼兒、婦女或疾病早期，GBM彌漫性變薄。
(2)光鏡：無特殊意義的病理變化?？梢娪?a href="/w/%E8%82%BE%E5%B0%8F%E7%AE%A1" title="腎小管">腎小管間質(zhì)炎性改變，系膜區(qū)輕度不規(guī)則增寬，局灶性包囊增厚，灶性毛細血管壁硬化，局灶性內(nèi)皮或系膜細胞增生等?？赡馨l(fā)現(xiàn)的異常是皮質(zhì)腎小球呈嬰兒樣腎小球改變。一般5歲以前患兒的腎小球和血管正常或基本正常。
2.腎功能檢查 在幼童期大多正常，之后男性患者腎功能逐漸減退，多數(shù)在20～30歲出現(xiàn)腎功能衰竭，約占小兒腎功能衰竭的3%。偶爾女性患者在青春期即進入腎功能不全。
3.尿液檢查早期有微量蛋白尿，以后可發(fā)展至腎病樣蛋白尿，往往提示預(yù)后不良。血尿為持續(xù)性鏡下血尿，上感或勞累后可出現(xiàn)陣發(fā)性肉眼血尿，雜合子可為間歇性血尿。
4.血液檢查 血小板巨大，數(shù)量減少，常在(30～70)×109/L，呈球形直徑，約5～15μm(正常1～2μm)，另外血液涂片可見白細胞包涵體。可有尿素、肌酐升高。
常規(guī)做X線檢查，X線骨片見肢端骨質(zhì)溶解病變及食道、支氣管，生殖器平滑肌瘤。電測聽檢查，電測聽器檢查可發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)性神經(jīng)性耳聾。裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障，角膜色素沉著等異常。還有B超、腦電圖、心電圖檢查，做眼底檢查等。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的鑒別診斷
1.IgA腎病 又稱 Berger病，是一種特殊類型的腎小球腎炎，多發(fā)于兒童和青年，發(fā)病前常有上呼吸道感染，病變特點是腎小球系膜增生，用免疫熒光法檢查可見系膜區(qū)有IgA沉積。病變程度差異很大，早期病變輕微，呈局灶性，僅少數(shù)腎小球有輕度系膜增寬和階段性增生，局灶性增生性改變可發(fā)展為局灶性硬化。有些病變較明顯，可有彌漫性系膜增生，偶爾可有新月體形成。最突出的特點是免疫熒光顯示系膜區(qū)有l(wèi)gA沉積，并同時并有 C3，lgG和IgM較少，電鏡觀察證實系膜區(qū)有電子致密物沉積。
臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的血尿，少數(shù)病例僅呈無癥狀性蛋白尿，或血尿合并有蛋白尿，甚至為腎炎性腎病癥狀?？捎?a href="/w/%E9%AB%98%E8%A1%80%E5%8E%8B" title="高血壓">高血壓、水腫、大量蛋白尿。病理改變以系膜增生性腎炎為多見，其次為輕微病變及局灶增生性腎炎。少數(shù)病例呈彌漫增生性腎炎及灶性新月體形成，有時腎小球基膜變薄，該病定義即在免疫病理中顯示單純IgA或以IgA為主的免疫球蛋白沉積于腎小球系膜區(qū)。一般呈顆粒狀或塊狀分布，部分病例在毛細血管壁上也有IgA沉積，而遺傳性腎炎則無免疫沉積。腎活體組織檢查在電鏡下無遺傳性腎炎的各種病變。
2.良性家族性血尿 常為家族性，可能是常染色體顯性遺傳病變。其唯一的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是腎小球基底膜彌漫性變薄.正常基底膜寬度為300~400nm，而在本病僅為150~225nm，本病發(fā)生率估計高達5%~9%。
臨床主要表現(xiàn)為無癥狀性單純性血尿，腎臟病變不呈進行性，故又名良性血尿。病理改變光鏡下正常。電鏡下特征為彌漫性GBM變薄，為正常人的1/3～2/3厚度，腎小球內(nèi)無電子致密物沉積。近年來發(fā)現(xiàn)家族性薄基底膜病(TBMD)的Ⅳ型膠原α4(COL4A4)有變異，有些性連鎖型遺傳性慢性進行性腎炎病人可同時合并有薄基底膜病變。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的并發(fā)癥
此外疾病后期發(fā)生高血壓、腎功能進行性減退，發(fā)展為腎功能衰竭。同時有斜視、近視、視力減退、白內(nèi)障。神經(jīng)性耳聾也呈進行性加重。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的預(yù)防和治療方法
(一) 預(yù)防
本癥屬一種家族性慢性進行性腎炎，約85%遺傳性慢性進行性腎炎病人為性連鎖顯性遺傳，為基因突變所致;其余病人為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳，前者致病基因為COL4A3或COL4A4基因，而后者具有遺傳多源性。因此，應(yīng)詳細進行家系調(diào)查，做好遺傳咨詢，進行生育指導(dǎo)。遺傳性疾病是影響嬰兒和兒童健康的重要原因，影響出生人口的素質(zhì)。為降低和扭轉(zhuǎn)出生缺陷的發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：
婚前體檢：在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕期保?。涸袐D盡可能避免危害因素;包括遠離輻射、農(nóng)藥、噪音、煙霧、酒精、藥物、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。
在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時還要進行染色體檢查。預(yù)防措施參照其他出生缺陷性疾病。
一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實可行的診治措施。
(二)預(yù)后
遺傳性慢性進行性腎炎的預(yù)后與其基因突變的特點、遺傳方式有關(guān)。反復(fù)血尿可持續(xù)多年，其預(yù)后與性別密切相關(guān)。男性患者通常于20歲后漸進入慢性腎功能衰竭。據(jù)我國77例材料，48例男性患者中，25例(52%)死于腎功能衰竭，其中91.2%于20歲前已死亡。女性患者29例中有6例死于本癥。
據(jù)前述EDTA的資料，479例男性患者平均24.3歲時，進入慢性腎功能衰竭，需行替代療法;女性患者較輕，很少進入腎衰。
小兒遺傳性慢性進行性腎炎的西醫(yī)治療
治療遺傳性慢性進行性腎炎為先天性遺傳性疾病，至今尚無特效治療。部分Alport基因已被確定，使下一步基因治療成為可能，但真正實施基因治療尚有待時日。
1.一般治療 以對癥、控制并發(fā)癥為主，積極預(yù)防繼發(fā)性尿路感染，遇有感染時，避免應(yīng)用腎毒性藥物。防止過度疲勞及劇烈體育運動。
動物試驗表明，嚴(yán)格控制蛋白、脂肪、鈣、磷攝取，對延緩腎功能減退和抑制腎小球病變的進展有幫助。
2.終末期腎功能衰竭階段 則依靠透析療法維持生命，等待腎移植。由于Alport綜合征病人體內(nèi)缺乏基膜抗原，在腎移植后可產(chǎn)生抗GBM的抗體，以致移植腎發(fā)生抗GBM腎炎(Goodpasture綜合征)。故有作者主張對這些病人進行腎移植后，應(yīng)密切追蹤尿常規(guī)、腎功能及血清抗GBM抗體，至少追蹤1年。
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