臨床生物化學/精神病的生物化學基礎

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臨床生物化學

神經、精神疾病的生物化學
- 神經、精神疾病的生物化學概述
  - 神經系統(tǒng)的生物化學特點
  - 神經遞質的生物化學基礎
  - 精神病的生物化學基礎

（一）神經生化是精神生化的重要基礎

本世紀70年代以來，神經生物學研究的重大突破，尤其是對中樞神經遞質的研究，如：胺類遞質的神經元通路、中樞遞質的合成與降解、分子水平上的代謝調控機制、遞質受體的結構與功能都漸漸比較清晰。cAMP與cGMP應用于解釋中樞興奮、信息媒介的傳播機制方面，對于認識神經沖動的興奮與抑制過程起到重要作用。80年代，對神經元膜系統(tǒng)上的肌醇磷酸酯的生化轉變與信息傳遞相互聯(lián)系的研究，把神經元的分子生物學研究推向新的臺階。現已清楚cAMP、cGMP及鈣離子等神經遞質和某些肽類激素的第二信使和第三信使，在神經遞質受體、神經系統(tǒng)膜結構的變化中所起的作用。80年代末，由于基因工程應用于神經生物學及精神病遺傳的研究中，從DNA分子水平明確了一些重要的先天性遺傳性神經、精神病遺傳缺陷的關鍵。像采用重組DNA技術，發(fā)現亨延頓舞蹈病的致病基因位于第4號染色體上；利用限制性片段長度的多態(tài)性（RFLP）的DNA片段發(fā)現雙相（躁狂與抑郁）情感性障礙的致病基因位于第11號染色體短臂末端；近年報告老年性癡呆（阿爾采默病，Alzheimer disease，AD）的病理基因位于21號染色體上臂的q21區(qū)；自毀容貌綜合征的病因，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺陷神經、精神活動的規(guī)律從分子水平的研究也取得巨大進步。例如：研究動物學習與記憶的分子學基礎，提出記憶過程、短時記憶（幾分鐘到幾小時記憶）是通過對腦內原有與記憶有關的蛋白質共價修飾完成，其中涉及蛋白激酶、遞質釋放、Ca²⁺、cAMP等。而長時記憶則有賴于腦內合成新蛋白質，該蛋白質的誘導合成建立在短時記憶基礎上，產生修飾調節(jié)物，后者激活有關基因，合成新的與記憶及聯(lián)想有關的蛋白質，人類這種高級神經活動與精神活動密切相關。由于對人的思維活動、記憶與學習、睡眠與覺醒化學本質的研究，人們才能對精神病人發(fā)生的遺忘、幻視、幻聽，譫妄、偏執(zhí)、狂暴及抑郁等癥狀，甚至某些行為心理的變態(tài)發(fā)生的物質基礎有較深入的理解，從而正確區(qū)分精神病的類型，對治療與預防都有積極的意義。

（二）神經內分泌與精神病

內分泌激素，尤其是神經內分泌的研究極大的豐富與充實了精神生物化學的內容。精神病，廣義是指那些心理功能異常而本質上又與正常人不同的人，這些人喪失了與現實接觸的能力，出現幻覺、幻視及幻聽等癥狀，即在并無外界刺激的情況下，產生猶如真實身臨其境的感受，對不符合實際的問題卻堅信不移，產生妄想，并作出異常反應，行為異端，這就是精神病的特點。

器質性和功能性精神病之間的區(qū)別，在于前者有肯定的腦結構性變化的疾病，或具有足以引起精神功能障礙的代謝性疾病（如肝或腎疾病）。器質性精神病患者的智力、獲取、儲存新信息的能力均受到嚴重的損害，疾呆是由于腦結構的改變引起，而精神錯亂常繼發(fā)于腦外其他代謝障礙，多屬可逆、功能性精神病常保持有智力、獲取及偵破新信息的能力，據此推測，功能性精神病的障礙是特定的神經系統(tǒng)的特有化學抑制障礙，例如：對Cush-ing病和Addison病的研究發(fā)現，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能異?？赡芘c原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關，并成為該病的特征，50％的Cushing病患者有情感障礙，10％伴有精神病或自殺、認知障礙。常見知覺障礙與皮質醇濃度相關，當皮質醇水平下降后情緒和精神癥狀戲劇性地恢復正常。Addison病常有情感淡漠、社會性退縮、睡眠障礙、注意障礙和疲勞，用糖皮質醇治療可改善上述癥狀。甲狀腺功能亢進病人，70％表現為焦慮不安、識別能力衰退，而甲狀腺功能低下的出現呆小癥，并存在精神與智力障礙。膽囊收縮素（CCK）在大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦濃度很高，參與行為的調節(jié)，抑制食物的攝取，引起飽脹感和緩解疼痛，有人報告精神分裂癥病人CSF中CCK的含量降低，而抗精神病藥物有CCK類似的作用。上述研究說明內分泌疾病與精神病發(fā)生率之間有顯著相關性，從而檢查患者血液、尿液及CSF內各種內分泌激素的改變?yōu)樵\斷提供信息。

從70年代起精神病醫(yī)師就認識到免疫系統(tǒng)從易感素質和發(fā)病誘因兩方面對精神病發(fā)生起中介作用。神經內分泌因素是通過調節(jié)免疫反應，參與心理變化，而對精神病的發(fā)生產生影響。如：動物在擁擠、固定制動、噪音及面臨更兇惡的天敵動物面前，能促發(fā)機體對那些免疫系統(tǒng)影響的疾病易感性。現已知重型精神病有免疫功能的異常，情感障礙、精神分裂癥、酒中毒、Alzheimer病、孤獨癥等。

（三）精神藥物與精神病

精神病的生物化學概念始于20世紀50-60年代，主要是蘿芙木生物堿、蛇根堿，用于治療高血壓病時產生一些副作用而提出。蘿芙木具有降壓作用，1954年Wikins發(fā)現其降壓有效成分為利血平，在治療高血壓病人中，可發(fā)生嚴重的抑郁性疾病。人工合成的利血平類似物－四苯嗪也使人出現嚴重的抑郁，后經動物實驗證明，利血平及四苯嗪可導致動物鎮(zhèn)靜與退縮狀態(tài)，據此有人提出利血平和四苯嗪導致的抑郁可能與腦內單胺遞質耗竭有關的理論。支持該理論的實驗有：單胺氧化酶抑制劑，異煙酰異丙肼能提高動物腦內NE及5-HT濃度，大白鼠預先服用此藥后，再給予利血平則不發(fā)生通常出現的鎮(zhèn)靜和退縮狀態(tài)，而呈現興奮反應。由于異煙酰異丙肼減慢單胺類物質的降解，腦內單胺類物質水平增高所致，因而異煙酰異丙肼為一種有效抗郁藥。

1958年Connell等報告苯異丙胺慢性濫用者，發(fā)生與急性偏執(zhí)型精神分裂癥表現極為相似的精神癥狀，其證據有：苯異丙胺對低級哺乳動物引起嗅、舔、啃的刻板行為綜合征，在高等哺乳動物這種綜合征更為復雜，可出現各種先天性遺傳的和后天獲得的行為異常，這與腦內神經遞質多巴胺釋放有關；一些擬交感神經胺，如：甲基苯異丙胺、苯甲噁嗪、利他靈及麻黃堿等都能引起與苯異丙胺所致的相似精神癥狀；妄想型癥狀可迅速發(fā)展成特發(fā)性精神分裂癥出現的特有癥狀。這些都支持多巴胺學說。

精神藥物及精神理學的研究，有力地促進了精神病生物化學的研究，在臨床上，檢查各種類型精神病人的尿液、血液和腦脊液中神經遞質及其代謝物濃度，尋找其異常代謝環(huán)節(jié)。同時，開發(fā)與研制出各種提高或降低腦內NE、DA及5-HT等神經遞質或神經調質濃度的藥物，改善病人的精神癥狀，此過程中也為精神生物化學進一步發(fā)展提供了豐富的資料。